从寒冷中归来:采访三位关于SARS-CoV-2和肺炎的冠状病毒专家

肺炎采访了荷兰乌得勒支和美国波士顿的专家,听取了他们对这种新型冠状病毒SARS-CoV-2的病因和后果、现在和未来的看法。

每一个世纪,世界都会发生一场大流行病。大多数活跃的临床医生和研究人员都只从医学史上了解西班牙流感大流行。当时,引起这种疾病的确切病毒原因还不清楚,也没有治疗方法或疫苗。102年后的今天,SARS-CoV-2感染了全世界数百万患者,截至本文撰写时已有40多万人死亡。肺炎采访了乌得勒支大学的Frank van Kuppeveld和Berend Jan Bosch,以及波士顿大学医学院的Manish Sagar,以听取他们对这种新型冠状病毒SARS-CoV-2的原因和后果、现在和未来的看法。

现在(2020年5月),我们对COVID-19的流行病学、细胞靶点和SARS- cov -2的病理生理学有了更多的了解,这株病毒与其他冠状病毒(包括SARS和MERS冠状病毒)相比如何?

BJB:目前在人类中有4种流行的冠状病毒。它们会引起普通感冒,因此从未得到医学界的重视。

FK:该语句的典型例证是,循环冠状病毒,NL63和HKU1 2,只SARS-CoV的-1爆发后鉴定。

BJB在兽医界(猪、鸡、牛、猫),冠状病毒是更严重的病原体,因此得到了更广泛的研究。2003年在中国出现的SARS-CoV-2的哥哥是SARS-CoV,这是人畜共患病毒的一个例子,它已经跳跃到人类,随后在人与人之间传播。MERS-CoV主要在单峰骆驼中传播,偶尔也会跨越物种屏障传染给人类。然而,这种病毒在人之间的传播是有限的。SARS-CoV-1病死率为10%;对于中东呼吸综合征,报告的35%的病死率可能被高估了,因为将有更多的人被感染。的MERS抗体的血清反应在沙特阿拉伯,这种病毒更普遍。

目前SARS-CoV-2的流行病学数据仍然相对稀少,但可能指向1%的病死率。SARS-CoV-1和SARS-CoV-2的另一个区别是前者主要在疾病活跃时传播,而后者只能在症状前的人身上传播。SARS-CoV-1的院内传播受到限制。

FK: SARS-CoV-1和MERS主要感染下呼吸道的细胞,而SARS-CoV-2(也)感染上呼吸道。这一特点有助于传播的容易。SARS-CoV-2与ACE-2受体的结合更强(尽管这仍有争议)是另一个不同之处。有额外的差异在刺突蛋白的结构中

女士如前所述,SARS-CoV-2与其他病原性冠状病毒如SARS-CoV-1、MERS、HKU-1、OC43、NL63和229E有一些相似之处,也有一些显著的区别。首先,应该指出的是,SARS-CoV-2已经达到了一种病毒的“最佳状态”。与SARS-CoV-1和中东呼吸综合征不同,在感染后,它不会立即使宿主患病。

此外,与SARS-COV-1和MERS,它不会使感染者死一般生病。对SARS-CoV的-2的情况下致死率大于SARS-CoV的-1和MERS低得多。这是理想的病毒,因为它提高了传输效率。不同于普通感冒冠状病毒(OC43,NL63,229E,以及香港大学-1),它是更具有杀伤力,因此已经并将对人群产生重大影响。SARS-CoV的-2使用用于细胞条目ACE2的细胞受体,和SARS-CoV的-1和NL63也使用这种受体。这表明,进入细胞和嗜性可能不是这些病毒之间的主要区别因素。

高致病性冠状病毒(SARS-CoV的-1,SARS冠状病毒-2和MERS)都表现出引发强烈的,并可能过分推迟的先天免疫应答,其可以被直接相关观察到的发病率和死亡率。普通感冒的冠状病毒可能不会引起类似的先天免疫反应。这种差异的机制基础仍不明朗,但它似乎是间高致病性相对比较良性的人类冠状病毒的主要区别。

FK此外,在SARS-CoV-1和SARS-CoV-2患者的人口统计学上存在重大差异。SARS-CoV-1患者为25岁>成年人,约60%为女性,和对老年人没有特别的偏好。造成这种情况的原因尚不清楚。

那么,您认为导致严重肺炎和延长呼吸支持时间的最重要机制是什么?

FK这是一个重大而重要的问题,答案在很大程度上仍然未知。事实上,大多数病毒性或细菌性肺炎患者平均住院7天。与SARS-CoV-1和流感相比,SARS-CoV-2也会引起严重的细胞因子风暴。有研究表明,在干扰素应答中可以发现差异:SARS-CoV-1主要是1型和3型的强效诱导剂;SARS-CoV-2在肺细胞中活跃复制几乎没有诱导干扰素。它可以发挥作用的另一个因素是本地血管渗漏和血管性水肿

女士我认为,对于重症肺炎的可能机制,最具启发性的研究之一来自圣路易斯华盛顿大学的研究人员。在小鼠模型中,他们证明在具有早期先天免疫反应(主要由单核细胞和巨噬细胞驱动)的小鼠中,肺病理和发病率有限。相比之下,先天免疫反应迟缓的小鼠却有高发病率和肺损伤。肺损伤是由在肺活化的单核细胞和巨噬特征在于浸润。有趣的是,这一现象似乎是从其他呼吸道病毒,如流感不同。

此外,这种差异并不是由病毒复制的主要差异造成的。理解为什么一些感染者在感染SARS-CoV-2后的许多天内会出现延迟和强劲的先天免疫反应的机制基础是最有趣和最有可能有用的研究途径之一。这将对严重肺炎的病因提供重要的见解。

在小鼠中,感染后减弱先天免疫反应似乎可以降低发病率和死亡率。在人类中,使用免疫调节剂,如IL-6受体和IL-1受体阻滞剂,似乎也有好处。GR:总而言之,COVID-19的(免疫)病理可能具有巨噬细胞激活综合征的特征。

BJB令人失望的是,许多潜在的药物(现有的和已开发的)曾被寄予厚望,但现在在实践中却没有(例如羟氯喹)或效力有限。初步数据表明,Remdesivir将重症监护治疗时间从15天缩短到11天,但对死亡率几乎没有影响

目前,至少有70家公司和研究机构正在研发疫苗。在这些疫苗出现之前,你认为被动疫苗接种(使用康复病人的血浆或其他方式)是否可以作为一种治疗形式?

BJB与主动免疫接种一样,被动免疫接种在应用前也需要所有3个阶段的临床试验。缩放是一个主要的问题:管理康复血清可以证明是一个有效的治疗,但肯定不是对大组患者(阅读更多在这里在这里)。定义的单克隆抗体针对相关表位可用于特定的患者,但不能作为大规模人群的预防性治疗。

女士:我没有看到被动免疫接种大规模的作用。鉴于感染者和易感人群的数量庞大,恢复期血浆作为一个广义的预防和治疗是不可行的。这时,就很难确定,因为有评估和效能没有标准化的措施,等离子适合于治疗和可能的治疗。成本和恢复期血浆相关物流使其不可行为群众解决方案。合成的单,或鸡尾酒,单克隆抗体是虽然仍可能成本过高更加可行。

也就是说,了解单克隆抗体和在恢复期血清中的抗体的影响是非常重要的。它将为理解基于抗体的预防和治疗提供独特的科学见解。它可用于特定情况,但不太可能作为一种大规模治疗或预防策略。

引起轻微呼吸道疾病的循环冠状病毒已经存在了几个世纪。NL63很可能是500年前由蝙蝠传播而来,OC43则可能是19年前从牛传播到人th世纪。从明年冬季开始,你对SARS-CoV-2在未来会如何进化有何看法?

BJB:它不能排除的是,存在由冠状循环和当前SARS-CoV的-2诱导的抗体之间具有一定程度的交叉反应性。这是否会导致相对保护或更严重的疾病是不能马上回答的问题。循环冠状和SARS-CoV的-2之间刺突蛋白的氨基酸同源性是低的。S1中,穗蛋白的球状顶端结构域是高度可变的,并且显示了不同的冠状之间无抗原交叉反应;S2是一个更加保守序列的茎。但即使在保守的S2地区,迄今没有抗体被发现,绑定到两个α和β冠状病毒。

女士SARS-CoV-2极有可能继续感染人类。首先,仍然有很大一部分人口是易感人群。它是基于R0的是,人类人口的约66%将具有现有的感染,以获得某种形式的群体免疫的。其中以前感染的病人,我怀疑SARS-COV-2将继续感染人。在SARS-COV-2尖峰将继续经受细微的修改,限制预先存在的抗体的中和能力。随着再感染,但是,我怀疑,病程会比以前的疾病温和。我立足于人类群体中流感的发展这些预测。

现在能引起普通感冒症状的循环冠状病毒在200到500年前首次出现时要严重得多。SARS-CoV-2的前景如何?它需要多长时间才能获得普通感冒病毒的表型?

FK: COVID-19重症的目标人群是老年人。两到五个世纪前,目标人群的规模要小得多,而且第一次接触病毒可能发生在更年轻的年龄。NL63和SARS-CoV-2一样也是进入冠状病毒的ACE2受体,现在是一种普通的感冒病毒。辅助病毒基因可能决定与免疫系统的相互作用可能发挥作用。

BJB我们必须记住,我们正在对付的是一种新型病毒,它侵入了免疫系统未成熟的人群。处女地流行病是由阿尔弗雷德·w·克罗斯比创造的术语对于这种情况。随着时间的推移,这种情况将会改变,同时还会随着群体免疫力的发展和幼年时期的接触,从而对发病率和死亡率模式产生影响。同时,这可能会影响病毒的行为。229 e冠状病毒,突变热点在刺突蛋白区域中发现,这是病毒进入细胞所必需的。

FK:对病毒进化的唯一标准是扩展程度,以及SARS-COV-2一直是非常成功的在这方面。

女士我怀疑SARS-CoV-2将继续感染人类,因为它已经建立了一个强大的立足点。如前所述,我认为我们会有季节性感染,但在以前感染的宿主中再次感染将导致较轻的临床综合征。很难知道在未来50年或更长的时间里,SARS-CoV-2是否会像普通冠状病毒一样具有类似的良性表型。

Frank van Kuppeveld教授是荷兰乌得勒支大学兽医学院的分子病毒学教授。他的研究重点是在宿主细胞中复制RNA病毒的方法。具体来说,他研究了这些病毒如何能够“劫持”某些细胞因子和结构,以复制它们的RNA基因组。他还研究了这些病毒如何能够抑制细胞的抗病毒抗性机制。他目前的研究主要集中在1)病毒的结构、受体和进入机制,2)病毒基因组复制,3)抗病毒药物的开发,4)先天宿主反应和病毒对抗。

博士Berend-Jan博世是荷兰乌得勒支大学兽医学院分子冠状病毒学副教授。他的研究对象是冠状病毒:一种偶尔会改变宿主种类的病毒,可以从哺乳动物或鸟类跳到人类身上。博世公司目前正在研究一种抗体,可以阻断细胞内新型冠状病毒SARS-CoV-2的感染。博世正试图理解冠状病毒与其宿主(无论是动物还是人类)之间的相互作用。病毒如何感染宿主?病毒如何避免宿主的免疫反应?病毒是如何从动物传播到人类并导致疾病的?有了详细的了解,就有可能开发药物和疫苗。

Manish Sagar博士是波士顿大学医学院的医学副教授。他的实验室对1型人体免疫缺陷病毒(HIV-1)感兴趣,特别是了解在HIV-1传播过程中观察到的选择的生物学机制。实验室研究探索了这样一种假设,即在传播过程中会选择具有适合传播特性的特定变异。该实验室的另一个重点是破译免疫保护的相关关系。Sagar博士曾任职于多个委员会,包括NIH研究部门和多丽丝杜克慈善基金会早期职业发展奖评审委员会。他是美国传染病学会(IDSA)的活跃成员。

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