10年前，山中伸弥博士报道了获得诺贝尔奖的诱导多能干细胞(iPSCs)技术。除了其在重新编程体细胞使其成为多能性方面的重要性外，人们对ipsc技术的兴趣仍在增加，包括应用于医学和开发新的治疗干预措施，使用基于细胞的再生医学和疾病建模。
我和我的同事们一直在使用ipsc技术对神经和精神疾病进行建模。我们已经从30多种神经和精神疾病中建立了多能干细胞。这些疾病可分为儿童神经系统疾病、影响感觉器官的遗传性疾病、精神障碍和迟发性神经退行性疾病。在我们的文章在分子的大脑我们报道了无脑回畸形的特征，一种严重的儿童神经疾病。
lissencephaly是什么?
无回脑畸形是一种最严重的先天性脑畸形，表现为大脑皮质层紊乱。无脑回畸形这个名字的意思是“光滑的大脑”，因为大脑的表面由于不充分的旋转而显得光滑。
根据小鼠模型和人类遗传学，有一种假说认为无脑畸形患者发育中的大脑皮层神经元迁移受到了损害。一些参与微管调控的基因，如LIS1, DCX, ARX和TUBA1A，已知在人类无脑回畸形中发生突变。
由于无脑畸形的罕见性和出生后的早期死亡，其分子和细胞病因尚未进行实验研究
因此，在这种疾病中，微管动力学的失调可能导致神经元迁移受损。然而，由于人类无脑畸形的罕见性和出生后早期死亡，其分子和细胞病因尚未得到实验研究。
我们做了什么?
为了克服这一困难，我们建立了无脑畸形患者的iPSCs, TUBA1A基因发生错义突变，编码α微管蛋白的一个亚型，该亚型在神经祖细胞和年轻神经元中高度表达。
我们对两例TUBA1A基因突变患者的iPSCs进行了鉴定，即R264C和N329S突变，这两种突变可能影响α -微管蛋白与Dcx蛋白的相互作用，并分别减少α -和β -微管蛋白之间的氢键数量。
表征与受损的大脑皮质层压相关的可能表型在体外我们使用了我们之前开发的方法，胶质支持的神经突扩展方法。该方法可以观察到神经祖细胞(或年轻神经元)的易位样运动;因此，我们期望我们的共培养系统可能在ipsc来源的端脑神经元的神经元迁移中有用。
我们发现了什么?
我们发现，在胶质细胞支持的神经突伸展实验中，从无脑畸形患者来源的iPSCs分化的神经祖细胞的神经突伸展受到严重干扰。
5天后的突突起延伸测量显示，p.N329S TUBA1A突变患者的iPSC-NPCs的突突起延伸受到严重抑制(图4 F-G和L)。在患者B中观察到的这种神经伸展抑制较少(图4 H-K)，这与在患者中观察到的沿头尾轴的病理梯度一致。
这些数据表明，从带有p.N329S TUBA1A突变的ipsc - npc中分化出来的神经元细胞，与来自对照ipsc - npc的神经元细胞相比，其形态不成熟。我们认为这种表型对应于发育中的大脑的病理，因为神经元细胞最初从npc极化，并通过各种类型的突向皮质板迁移，包括主导突和基础突。
这是首次报道无脑回畸形中轴突延伸的特征，可以认为无脑回畸形- ipscs将为了解微管在无脑回畸形发病机制和人类皮质发育机制提供线索。
通过一种特殊的培养方法，模拟部分器官发生与患者来源的诱导多能干细胞结合，模拟无回脑畸形等人类疾病的模型变得可行
总的来说，利用一种特殊的培养方法，模拟部分器官发生与患者来源的诱导多能干细胞结合，用无回脑畸形等缺陷器官发育来模拟人类疾病正变得可行。
换句话说，进一步发展人类ipscs衍生的3D类器官培养技术将极大地有助于理解人类的发育和疾病。
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