目前还没有任何神经退行性疾病的治疗方法，尽管我们知道有一些共同的主题——蛋白质异常折叠、线粒体功能障碍、微管损伤——但这些疾病是如何导致的仍不清楚。
对这一问题的研究是贯穿整个研究的一个主题46th年度会议今年神经科学协会，这不仅展示了我们所学到的，而且展示了新见解所学的工具。阿尔茨海默病是最常见的痴呆症，是一个特别突出的话题。
模型小鼠
神经退行性疾病研究工具的核心是再现其进展的小鼠模型。但这并不容易实现。
例如，大多数阿尔茨海默病的小鼠模型，直到最近都是基于与其病理有关的人类基因的过度表达——特别是淀粉样前体蛋白(APP)。APP被分割成几个片段;1, Aβ(特别是Aβ)42形式）形成阿尔茨海默病的斑块特征，并被认为是疾病进展的重要介质。
但出现症状早在这些模型,方便研究人员,但不是人类疾病的特征,从他们在其他方面也有所不同,并受到过度的批评的水平未知人类疾病可能引起应激反应,尤其是β,但其他APP片段(其生物学功能尚不清楚)也在过度表达。
神经退行性疾病研究工具的核心是再现其进展的小鼠模型
为了解决这个问题，Takaomi Saido和他的同事创造了一个新的模型在2014年发表的一篇论文中描述- 其中一个“应用敲入”，其中而不是过度表达新基因，它们将与阿尔茨海默病相关的突变引入内源性应用基因。这赋予典型的疾病标志，包括年龄相关的记忆障碍，神经炎症和Aβ积聚/聚集，导致斑块沉积，在基因表达的生理水平下。
These mice have been freely distributed to others researching Alzheimer’s disease, and two years on (symptoms develop over a period from 6 to 18 months), an entire session at this year’s Society for Neuroscience meeting was dedicated to follow-up investigations on the APP knock-in mouse.
伊利亚·贝兹普罗兹瓦尼(UT Southwestern)在他的节目中说最近的工作在APP敲击小鼠中，调查钙的脊髓症在阿尔茨海默病中突触脊柱损失的作用。有证据来自先前的工作，即阿尔茨海默病的内存失败是由突触刺的丧失引起的 - 特别是一种称为蘑菇刺的阶级 - 在海马神经元中。蘑菇脊柱稳定性依赖于突触CA的活性２＋/钙调蛋白激酶II (CamKII)２＋水平，而这又取决于Ca２＋通过神经元储存操作的Ca进入神经细胞２＋进入（NSOC）通道，由基质相互作用分子2（STIM2）调节。
在这张图上，Bezprozvanny和同事们现在添加了Aβ效应42对APP敲入小鼠培养神经元mGluR5受体的研究积累的β42导致mGluR5受体过度激活，进而导致Ca升高２＋从而下调STIM2的水平。这反过来导致通过nSOC的内流减少和CamKII的激活减少，最终导致海马神经元的蘑菇脊损失。
支持这一机制的是，他们发现抑制mGluR5，或STIM2的过度表达，挽救了APP敲入神经元中的蘑菇脊损失。与STIM2在散发性阿尔茨海默病中下调的报道一起，这项工作为“神经变性的钙假说”提供了支持，并提示nSOC可能为阿尔茨海默病提供治疗靶点。
限制和组合
鉴于在阿尔茨海默病的痴呆症发展过程中，为任何特定的分子机制指定一个角色是困难的，支持来自人类大脑样本和不同小鼠模型的证据对于任何给定机制的案例都是重要的。
Amantha Thathiah(匹兹堡神经变性研究所)发表了她和同事在一次国际合作中收集到的证据2015年另一个潜在的治疗靶点- GPR3。在他们的研究中，两个APP敲入小鼠与另外两个小鼠模型显示GPR3表达水平与所有四种模型中的a β水平相关，GPR3的缺失导致斑块负担的减少和认知缺陷的缓解。
他们还报告说，在阿尔茨海默病患者死后脑组织中GPR3升高，进一步支持了它在阿尔茨海默病病理学中的作用。
支持人类脑样本和不同小鼠模型的证据对任何给定机制的情况都很重要
APP敲入小鼠的缺陷之一是它们的轻度、后期发展的表型，这使得识别行为缺陷变得困难——因此需要另外两种小鼠模型来检查这种表型与GPR3表达的关系。
APP敲入的另一个缺陷(也适用于过表达模型)是它们未能显示阿尔茨海默病(或神经元细胞死亡)所特有的神经原纤维tau缠结。
这在一定程度上可能反映了用老鼠而不是人类系统工作的局限性，在探索这种可能性的尝试中，Bart De Strooper VIB (/KU Leuven)将人类诱导的多能干细胞植入新生的APP敲入的小鼠大脑中，以观察人类神经元是如何受到这些小鼠中的阿尔茨海默病病理模型的影响。
这些神经元也未能开发阿尔茨海默病的神经纤维τ缠结特征,但它们确实包含了一个β斑块(虽然在这个阶段,目前尚不清楚这些斑块由生成的鼠标或捐赠的人类细胞,在最初的触发效果),他们经历了大规模坏死的细胞死亡过程。
这表明，人类的神经元可能特别容易受到阿尔茨海默病的病理影响，而这些嵌合体提供了一种开始探究这可能的原因的方法。
τ缠结
了解tau如何聚集体内，以及聚集与神经毒性的关系是一个关键问题——不仅对阿尔茨海默病，而且对各种神经退行性疾病都是如此
为了解决遗失的纠结问题，Takaomi Seado与Takashi Saito在会议上发表讲话，已经开发出一个鼠标模型，其中六种形式的人性Tau（小鼠只有三种形式）。他们再次向他们的小鼠提供了有兴趣在他们研究中使用它们的任何人。
在这些小鼠中，Tau通常是通常的，小鼠似乎是健康的。然而，当它们与应用敲击小鼠交叉时，Tau是高磷酸化的，神经元死亡是显而易见的 - 基本上，“人性化”Tau导致疾病表型的突出（支持Aβ在Tau上游的想法）。好奇地说，仍然没有缠结。锡亚托推测这可能是因为Tau的较小的聚集体实际上赋予致病性。
了解tau如何聚集体内，以及聚集与神经毒性的关系是一个关键问题——不仅在阿尔茨海默病中，而且在各种以tau聚集为特征的神经退行性疾病、tau病，如额颞叶痴呆中也是如此。
为此，马萨诸塞州总医院Bradley Hyman实验室的Sarah DeVos提出了一种tau传感器，它将提供一种监测tau聚集的方法。他们使用一种基于FRET的方法，使用一个包含tau重复域(tau理查德·道金斯)与CFP和tau融合理查德·道金斯与YFP融合，确保在注射到海马后的单个神经元转染。
DeVos报告称，FRET2 tau蛋白通常在细胞中弥散，尽管有额外的好处，即在突变型tau病的原代神经元中，以及在活突变型tau病小鼠大脑中，借助颅窗，可以观察到自发聚集。这使得我们有可能看到单个神经元在形成tau蛋白聚合后随着时间的推移会发生什么，以及进行基因表达表型，以帮助确定活神经元中tau蛋白聚合的一些分子后果。
原因的多样性，方法的多样性
正如在会议上坦率承认的那样，没有一个模型可以被期望忠实地复制疾病表型。大多数神经退行性疾病是异质性的，功能丧失需要与功能获得突变区分开来，最基本的是，我们还不知道哪些疾病特征反映了疾病进展的贡献，哪些只是相关的。解开神经退行性疾病的机制似乎需要我们所能得到的所有工具。
注释