新的表观遗传癌症治疗可能会影响未来的后代吗?

表观遗传学药物的新进展为癌症和其他疾病的治疗提供了新的选择——但这些新的治疗方法是否可能产生影响女性患者及其后代生育能力的长期效应?最近发表在《临床表观遗传学》上的一项研究表明,鉴于他们最近研究的药物他泽莫司他(Tazemetostat)及其对雌性小鼠卵母细胞和生殖系基因组的影响,在临床药物试验中应该更仔细地研究这一点。

癌症研究中诊断和治疗学的进步使医生能够更早地发现和治疗癌症,从而在许多情况下获得更好的预后。然而,这也意味着,在传统上被视为关键的生育年龄,有更多的妇女正在接受癌症治疗。虽然药物的临床试验检查患者的副作用,但它们通常不考虑对患者未来后代的影响。随着基于基因的癌症治疗方法,特别是基于表观遗传学的治疗方法的发展,靶向治疗药物引入患者表观基因组的变化可能会对传递给患者后代的生殖系基因组产生持久影响,可能是无意的,负面影响。鉴于雌性哺乳动物出生时就有一定数量的卵子(卵母细胞),而且越来越多的育龄女性正在接受癌症治疗,显然有必要更充分地了解这些新疗法对希望在治疗后生育子女的妇女可能产生的影响。

在最近发表在临床表观遗传学,研究人员研究了新开发的表观遗传药物Tazemetostat的影响(目前在临床试验中;它通过抑制生殖年龄小鼠的Zeste 2(EzH2)的靶酶增强剂而作用。Because EZH1 and EZH2 are implicated in gain of function mutations and overexpression in a range of tumors, it was selected as target for epigenetic therapy: i.e., inhibit expression of this enzyme, inhibit expression of the gene that might lead to mutation or proliferation of cancer cells in tumors. However, while the inhibition of EZH1/2 might be a targeted treatment for cancer and other diseases, in this study the inhibition of EZH1/2 was shown to severely deplete H3K27me3, which is necessary for growing oocytes in female mice. As a result, both oocyte growth and fetal oocyte development were both negatively impacted in female mice treated with Tazemetostat.

对照组(假)和治疗条件下的卵母细胞图像显示了治疗如何导致H3K27me3(红色)的耗竭并干扰卵母细胞发育。

更令人担忧的是,研究人员发现,一旦H3K27me3耗尽,即使在治疗终止后也无法恢复。耗竭造成的损害是持久的,导致母亲基因组和卵母细胞中H3K27me3蛋白的丢失(显然影响生殖系)。虽然这项研究是在实验室老鼠身上进行的,但研究人员强烈主张在人类女性身上也可以看到同样的效果,并呼吁在临床试验期间进行更广泛的研究,以检查这些其他可能的影响。

鉴于这项研究的结果,很明显,在开发和测试可能从根本上改变已知参与生育和生殖成功的基因功能的表观遗传学药物时,需要进行更多的研究,以检查对生育能力和未来后代的潜在影响。Prokopuk、Hogg和Western的这项研究是一个警示性的故事,提醒我们在与癌症的战争中有时会付出不可预见的代价,但知道我们现在对遗传学和表观遗传学的了解,我们继续学习的所有知识,研究人员都可以通过了解特定治疗的所有潜在副作用来进一步完善特定人群甚至特定患者的治疗:真正的精确医学。

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