我们对心脏ryanodine受体（RYR2）的了解大部分都涉及其在激发 - 收缩（EC）耦合中的作用。在此过程中，细胞膜电压门控CA²⁺通道通过去极化和运输CA激活²⁺into the cytosol where it binds to the high-affinity Ca²⁺RYR2的激活位点。当RYR2通道打开时，大量钙从肌质网（SR）腔传播到细胞质中，从而导致收缩蛋白的激活。但是，RYR2在调节SR钙水平方面也起关键作用。当CA的SR管腔水平²⁺reach a certain threshold, RyR2 spontaneously releases it into the cytoplasm. This store overload-induced Ca²⁺释放（SOICR）可能导致胞质CA²⁺波浪和延迟的后造物可能会干扰正常的EC耦合，从而导致心室心律失常和猝死。为了支持这一概念，降低SOICR阈值的RYR2突变导致先天性心室心动过速（CPTV）在压力条件下。

在1月19日的自然医学版中，一个小组领导SR Wayne Chen在卡尔加里大学的诽谤学院unveils the mechanism that operates SOICR。使用位于通道提议的离子门中的负电荷残基的位置定向诱变，作者确定了残基E4872，当突变时，该通道完全无反应到腔内CA²⁺（对SOICR难治）。该残留物位于螺旋束越过区域（拟议的RYR2栅极）中，并与E4868和R4874建立静电间的亚基相互作用，以使门关闭。作者提出了一个模型，其中高管腔CA²⁺该阳离子的浓度与E4872结合，以破坏与D4868和R4874的静电相互作用。

作者使用了几种技术（平面脂质双层，突变体RYR2在HEK293细胞和HL-1心脏细胞中表达SOICR的阈值。但是会在这个CA上发生突变²⁺激活部位能够防止压力引起的心室心动过速吗？RYR2 R4496C是CPTV患者发现的突变在小鼠中表达时，这会导致类似的心脏表型。陈的组产生了R4496C/E4872Q化合物杂合小鼠，发现它们完全抗CPTV诱导。该结果表明RYR2 Store CA²⁺- 传感门是抗心律失常疗法的潜在治疗靶标。

此外，三个RYR同工型之间的保护水平表明它们共享相似的SR CA²⁺sensing mechanism and that drugs directed against RyR2 Ca²⁺sensing site can also be used to treat other SOICR related conditions, such as malignant hyperthermia that is caused by RyR1 mutations.

陈的团队已经表明，在疾病情况下，SOICR的沉默将有多有益，但是这是否也会导致任何不希望的次要作用？一些已发表的结果指出了SOICR的复杂情况：

• Mutation of E4872 makes the RyR2 channel less sensitive to activation through cytosolic Ca²⁺，证明管腔和细胞质RYR2 CA均²⁺感应机制是不同的，但互动。
• E4872的突变会影响EC耦合。L型CA²⁺channel current in E4872Q cardiomyocytes was significantly increased resulting in a reduced EC coupling gain, and the late decay times were faster.
• 纯合E4872Q小鼠在胚胎上致命的事实可能表明RYR2在其他场景（超出发展）中的新作用，并且总SOICR块可能导致并发症。
• 针对心脏RYR2的药物可能会干扰RYR1和RYR3，并导致对其他组织的不想要的副作用。

总而言之，Chen发布的最新结果et aldepict a new mechanism of cardiac SOICR and should lead to the design of new therapies to treat stress induced arrhythmia and malignant hyperthermia. A better understanding of how other proteins involved in luminal Ca²⁺敏感性，例如CalSequestrin（CASQ2），Triadin和Junctin在此系统中集成将有助于更好地理解这一过程并设计新的疗法。

陈Wenqian et al(2014)。阿诺定受体store-sensing gate controls Ca2+ waves and Ca2+-triggered arrhythmias. Nature Medicine 20, 184–192https://www.nature.com/nm/journal/v20/n2/full/nm.3440.html